Laboratorio de Farmacoquímica


 

 

  Temas de Investigación

 

Temas de Investigación

 

Las líneas de investigación que hemos desarrollado en los últimos años, se pueden agrupar en los siguientes apartados:

a) Síntesis de Benzopiranos prenilados con afinidad por los receptores nucleares. Los agonistas del receptor dual activado por proliferador de peroxisoma α/γ (PPAR α/γ) regulan la homeostasis tanto de lípidos como de glucosa en diferentes condiciones metabólicas y pueden ejercer actividad antiinflamatoria. Hemos estudiado el potencial agonista dual PPAR α/γ de benzopiranos prenilados naturales, polycerasoidol y polycerasoidin y sus derivados, para el desarrollo de nuevos fármacos. Polycerasoidol exhibió un potente efecto agonista dual PPAR α/γ y baja citotoxicidad. Los estudios de relación estructura-actividad revelaron que un grupo fenol libre y un ácido carboxílico fueron características clave para la actividad agonista dual PPAR α/γ. El modelado molecular indicó la relevancia de estos grupos para la unión óptima del ligando a los dominios PPARα y PPARγ. Además, el polycerasoidol exhibió un potente efecto antiinflamatorio al inhibir la adhesión de leucocitos mononucleares al endotelio disfuncional de una manera dependiente de la concentración a través de las interacciones RXRα / PPARγ. Por lo tanto, puede considerarse como un nuevo agonista dual PPAR α/γ capaz de prevenir accidentes cardiovasculares asociados con trastornos metabólicos.


 



Bermejo, A., et al. Polycerasoidol, a Natural Prenylated Benzopyran with a Dual PPARα/PPARγ Agonist Activity and Anti-inflammatory Effect Journal of Natural Products 2019, 82, 1802-1812.




b) Síntesis y aislamiento de Isoquinoleinas Dopaminérgicas. Ciertos agonistas del receptor de dopamina (DR) de tipo D2 son utilizados en terapéutica como antiparkinsonianos, mientras que los antagonistas o agonistas parciales de DR de tipo D2 son eficaces como antipsicóticos. Recientemente sintetizamos isoquinoleínas con estructuras inspiradas en esqueletos de origen natural: 1-(2'-bromobencil)-6,7-dihidroxi-N-metil-tetrahidroisoquinolina (Br-BTHIQ) y 1,2-demetil-nuciferina (aporfina). Se evaluó la afinidad por los subtipos D2R, D3R y D4R humanos clonados y su comportamiento como agonistas / antagonistas. Mostraron valores de afinidad (Ki) para hD2, hD3 y hD4 DR dentro del rango nanomolar. Las tendencias en afinidad fueron hD4R >> hD3R> hD2R para Br-BTHIQ, y hD2R> hD4R> hD3R para 1,2-desmetil-nuciferina. Los ensayos funcionales de señalización de AMPc en D2R humano mostraron un efecto agonista parcial para Br-BTHIQ y un comportamiento agonista completo para aporfin . Ambas isoquinolinas pueden considerarse como nuevos fármacos útiles para prevenir la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson, respectivamente.


 


Silva, A. G., et al. 1(2′-Bromobenzyl)-6,7-dihydroxyNmethyl-tetrahydroisoquinoline and 1,2 Demethyl-nuciferine as Agonists in Human D2 Dopamine Receptors. Journal of Natural Products 2020, 83, 127−133.





c) Acetogeninas (ACG) Antitumorales e Insecticidas Naturales. Estos originales MSA han sido estudiados durante muchos años por nuestro grupo de investigación. Recientemente hemos llevado a cabo un trabajo de revisión de este importante grupo de metabolitos secundarios activos, potentes inhibidores específicos del complejo I mitocondrial (rango nM), abundantes en semillas de frutos tropicales dentro de la familia de las Annonaceae, tales como la chirimoya o la guanábana, Annona cherimolia y A muricata, respectivamente. La posible aplicación de las ACG como nuevos agentes antitumorales y como insecticidas, las sitúa en el centro de numerosos estudios en todo el mundo.

 


Neske, A. et al. Acetogenins from Annonaceae family. Their potential biological applications.
Phytochemistry
2020, 174, 112332.



d) Análisis cualitativo y cuantitativo de metabolitos por UHPLC-MS/MS
En nuestro laboratorio utilizamos un sistema analítico de ultra-alta resolución cromatográfica (UHPLC) acoplado a un detector de masas de fotodiodos (PDA) y un detector de masas en tándem triple cuadrupolo (MS/MS), equipado con una fuente de ionización por electrospray (ESI). La instrumentación de triple cuadrupolo permite un análisis dirigido (target) por SIM (Scan Selected Ion Monitoring) y MRM (Multiple Reaction Monitoring), permitiendo un análisis diferencial cuantitativo de los metabolitos o compuestos (analitos) de interés. Entre las posibles aplicaciones destacamos:
 
* Identificación y cuantificación de analitos orgánicos en muestras complejas.
* Análisis de productos naturales: polifenoles, cannabinoides, esteroles, ácidos grasos, alcaloides, etc.
* Caracterización de mezclas de reacción en síntesis orgánica.
* Análisis de fármacos y sus metabolitos.
* Análisis medioambiental: análisis de aguas superficiales y residuales, detección de pesticidas, herbicidas e insecticidas, etc.

* Cuantificación relativa y absoluta de pequeñas moléculas.

Ejemplo: detección de curcumina en Curcuma y en el Curry.





Análisis UHPLC-MS/MS (columna C-18) de la muestra de Cúrcuma